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乳腺癌免疫治療新曙光 : 這種酶可大大增強免疫治療效果!

免疫治療在癌癥治療領域可謂是遍地開花,美國食品和藥物管理局(FDA)已經批準了包括過繼性細胞療法,疫苗,溶瘤病毒、免疫檢查點抑制劑等用于各種實體瘤及淋巴瘤的治療。在乳腺癌領域,免疫治療的地位也越來越高,據統計,現在正在開展的相關臨床試驗已經超過了290項。2019年3月,美國FDA批準PD-L1抑制劑Atezolizumab聯合白蛋白結合型紫杉醇用于轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)的治療,這進一步激發了研究者們探討乳腺癌免疫治療的熱情。
 

近日,《Nature communications》在線發表的由美國杜克大學所領導的臨床前研究中,研究人員概述了通過將乳腺癌腫瘤暴露于身體免疫系統來改善乳腺癌免疫治療效果的潛在方法,他們發現髓樣細胞的鈣離子/鈣調蛋白依賴型激酶激酶2(CaMKK2)是乳腺癌免疫抑制微環境的關鍵調節者。

 

腫瘤微環境是調節腫瘤發生、發展以及轉移的重要因素。髓樣細胞是人體主要的造血細胞,由造血干細胞分化而來,主要包括巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、單核細胞、肥大細胞、髓源抑制細胞,是固有免疫系統的重要組成部分,同時也可以激活適應性(獲得性、后天性)免疫反應,大量研究表明腫瘤相關髓樣細胞對腫瘤微環境具有不可忽視的作用,能夠調節腫瘤的生長、免疫逃逸、轉移等關鍵環節,其數量增加是乳腺癌的不良預后因素之一。
 

研究表明,針對PD-1/PD-L1的檢查點阻斷療法對黑色素瘤、食管癌等癌癥治療效果顯著。然而,PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷療法在TNBC的治療中卻存在應答率較低(5%)的問題,選擇腫瘤微環境(tumor microenvironment, TMEs)中PD-L1陽性的病人對其進行免疫治療則可以將應答率提升至19-23%,盡管如此,大多數的TNBC患者并不能從PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷療法中獲益,這也強調了,我們需要找到方法以增強腫瘤微環境對PD-1阻斷的敏感性以實現更為有效的治療效果。
 

研究人員發現了一種參與調節乳腺癌細胞生長和擴散的細胞酶--CaMKK2,其高表達于乳腺癌小鼠模型腫瘤內髓樣細胞,通過增加腫瘤內效應CD8陽性T淋巴細胞和免疫刺激髓樣亞群,可以抑制腫瘤生長。與野生型相比,從CaMKK2突變型小鼠分離的腫瘤相關巨噬細胞,參與吸引效應T淋巴細胞的趨化因子表達水平顯著較高。同樣,與野生型相比,體外培養的CaMKK2突變型巨噬細胞可以吸引更多的T淋巴細胞,并且抑制T淋巴細胞增殖的能力降低。利用CaMKK2抑制劑(STO-609或GSK1901320)能夠以依賴于CD8陽性T淋巴細胞的方式阻斷腫瘤生長,并且促進免疫細胞抗腫瘤微環境恢復。

 


 

綜上所述,CaMKK2可以作為髓樣細胞選擇性免疫檢查點,其抑制劑可能有助于乳腺癌的免疫治療, 不僅如此,研究者還開發了一類新的藥物,可以抑制小鼠體內人類乳腺腫瘤的生長。
 

使用這種分子不僅可以通過增加腫瘤殺傷T細胞的積累來抑制腫瘤生長,還可以通過降低腫瘤抑制T細胞活性的能力來抑制腫瘤的生長,McDonnell表示,他們也正在進行其他研究,目標是在未來18個月內獲取數據以在乳腺癌患者中開展臨床試驗,路漫漫其修遠兮,讓我們拭目以待。
 

參考文獻:

Luigi Racioppi  Erik R. Nelson  Wei Huang CaMKK2 in myeloid cells is a key regulator of the immune-suppressive microenvironment in breast cancer

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